První klinická studie, která pracuje s alergenovou imunoterapií, byla publikována v roce 1954. Od té doby tato kauzální léčba ušla velký kus cesty. A její kroky jsou stále smělejší, což znamená více uzdravených pacientů. A je ta rovnice opravdu takhle jednoduchá?
Úvod
Začátky alergenové imunoterapie (AIT) se datují do počátku 19. století. V současnosti je AIT doporučována a užívána k léčbě alergické rýmy a astmatu. Její účinnost byla prokázána při alergii na roztoče, hmyzí jed i některé pyly. Je to jediná léčba alergie, která mění podstatu imunitní reakce a v tom také spočívá její unikátnost.
Konvenční způsoby podání AIT jsou nicméně zdlouhavé, a proto se věda stále více zaměřuje na vývoj nových postupů. Konkrétně jde o modifikace alergenů, použití rozdílných adjuvans a různých cest aplikace.
Podstata alergické reakce
Při alergické reakci je alergen pohlcen dendritickými buňkami v epitelu a ty potom putují do sekundárních lymfoidních orgánů, kde je alergen prezentován Th0-lymfocytům. Ty se diferencují na Th2-lymfocyty a syntetizují interleukiny IL-4, IL-5 a IL-13, které podporují tvorbu specifických IgE protilátek.
Mechanizmus účinku AIT
Při podkožní aplikaci alergenové imunoterapie (SCIT) je indukováno zvýšení počtu regulačních lymfocytů, Treg, které produkují TGF beta, IFN gama a IL-10. Dochází také k tvorbě protilátek IgG4 blokujících alergen. Zvyšují se i počty T-folikulárních regulačních lymfocytů (TFH) a B-regulačních lymfocytů (Breg).
Při sublingvální AIT (SLIT) je mechanizmus účinku podobný. V Langerhansových buňkách orální mukózy dochází k aktivaci toll-like receptoru 4 (TLR4) a zvýšení syntézy IL-10, TGF beta, IFN gama a IL-2.
Alergenová imunoterapie podávaná injekčně do inguinálních uzlin (rekombinantní alergeny fosfolipáza A2 a Fel d 1) zvýšila hladinu IgG 10× více a za kratší dobu (2 týdny) než SCIT, a to při stonásobně nižší dávce. Je to také jediná forma podání, která vede k tvorbě jak IgG2, tak IgG4 protilátek. Ke zvýšené tvorbě IL-10, IFN gama a IL-4 dochází při tomto způsobu podání dříve a ve vyšších hodnotách než při SCIT.
Účinnost alergenové imunoterapie
Účinnost alergenové imunoterapie není stejná pro všechny alergeny a pro všechny formy alergických onemocnění. SCIT a SLIT jsou doporučovány pro sezónní pylovou alergickou rýmu, SLIT je doporučována pro alergické astma při mírném astmatu vyvolaném alergií na roztoče domácího prachu.
Nežádoucí reakce při SCIT a SLIT jsou většinou mírné, při SCIT jsou závažné reakce přibližně ve 2 %.
Alergoidy
Jde o alergeny chemicky modifikované polymerací glutaraldehydem nebo formaldehydem. Takto jsou zničeny konformační epitopy rozpoznávané IgE a naopak zachovány lineární epitopy pro T-lymfocyt. Tato modifikace umožňuje podání vysokých dávek alergoidu během krátké akumulační fáze léčby.
Karbamylace lysinových skupin byla užita k výrobě nových alergoidů s nízkou molekulární hmotností, které jsou snadno absorbovány sliznicemi. Příkladem je vakcína Grazax, která při sublingválním podání snižuje nutnost podávání antihistaminik během sezóny.
Adjuvancia
Adjuvans je látka zvyšující imunitní odpověď na antigen pomocí fyzikální a chemické interakce. K první generaci adjuvancií řadíme hydroxid hlinitý (aluminium hydroxid), mikrokrystalický tyrosin a kalciumfosfát. Druhou generaci představují toll-like receptory (TLR). Ke slibným adjuvanciím patří také lipozomy a virové partikule.
- Hliník – adjuvancia s aluminiem jsou používána již po řadu let. Adsorbují alergeny a pomalu je uvolňují. Vyvolávají zánětlivou reakci, která vede k tvorbě IgG protilátek.
- Mikrokrystalický tyrosin – látka, která zpomaluje dostupnost alergenních materiálů a zvyšuje tvorbu IgG protilátek.
- Kalciumfosfát – alergeny vázané na kalciumfosfátové soli uvolňují modifikované alergeny pomalu a léčba takovými vakcínami u alergií na pyly trav snižuje u léčených pacientů nosní příznaky.
Peptidy a rekombinanty
Jednoduché lineární peptidy, které pocházejí z alergenu nebo jsou vyrobeny rekombinantní technologií, nemají schopnost aktivovat tvorbu IgE, avšak schopnost aktivovat T-lymfocyty jim zůstává. Jsou proto v rámci alergenové imunoterapie s úspěchem používány.
Jejich účinnost byla prokázala pro AIT při alergii na kočku: alergen Fel d 1, na pyl břízy: alergen rBet v 1 a trávy: alergen Phl p 5.
Pasivní imunizace IgG protilátkami
Experimentální podání monoklonálních IgG4 protilátek proti alergenu účinně tlumilo alergickou reakci u myší i u lidí. U pacientů s alergií na kočku byla pasivní imunizace monoklonálními protilátkami proti hlavnímu kočičímu alergenu účinná, vedla ke snížení jejich alergických projevů.
Cesta podání AIT
K úspěšně testovaným cestám podání AIT patří epikutánní nebo intralymfatické podání. Druhé jmenované je bezbolestné a má výhodu v rychlém a silném účinku; nevýhodou je nutnost podání kontrolovaného pomocí ultrazvuku.
Závěr
Všechny uvedené nové metody AIT zvyšují její účinnost a bezpečnost a zkracují dobu nutnou k dosažení tolerance alergenu. Jejich uvedení do širší praxe bude sice vyžadovat další studie, avšak bude nesporným přínosem pro alergické pacienty.
Zdroj: Pavón-Romero G. F., Parra-Vargas M. I., Ramírez-Jiménez F., Melgoza-Ruiz E., Serrano-Pérez N. H. & Teran L. M. (2022). Allergen Immunotherapy: Current and Future Trends. Cells, 11 (2), 212. DOI: 10.3390/cells11020212. Dostupné na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35053328/.
Foto: Pixabay.com
